Nació en Asís, Italia, entre 1193 y 1194 en el seno de una familia aristocrática. Era hija de Favarone di Offreduccio, conde de Sasso-Rosso, y de Ortolana di Fiume. Ésta era una mujer intrépida y generosa que atendía a los pobres, estaba al frente de la casa y peregrinaba a Roma, a Tierra Santa, a Santiago de Compostela y a otros santuarios esparcidos por Italia. Ella fue la artífice de la educación espiritual de Clara, que heredó muchas de sus virtudes, además de su amor a la oración y a las obras de caridad con los necesitados. Dado su origen nobiliario se cree que la santa debió recibir una formación cultural acorde con su estatus social, aunque no hay datos que lo corroboren, como también le enseñarían las labores propias de la época: hilar y tejer, así como cualquier aspecto apropiado para alguien de su alcurnia.
Nada más iniciarse el siglo XIII la guerra que enfrentó a los ciudadanos de Asís dividiéndolos en bandos, obligó a su familia a exiliarse a Perusa. En el transcurso de la misma cayó prisionero el futuro santo de Asís, que luego sería liberado. Al final de esta contienda, hacia 1205, Clara y su familia regresaron a la ciudad. Poco después se produjo la conversión de Francisco, hecho que corrió como un reguero de pólvora por Asís al tratarse del hijo de un rico comerciante y líder absoluto de los jóvenes de la ciudad. Es posible que la santa fuese testigo del radical desprendimiento evangélico de Francisco efectuado ante el obispo y en presencia de su padre, además de muchos ciudadanos, porque su domicilio paterno se enclavaba en la céntrica plaza de la catedral (hoy con el nombre de San Rufino). Clara escuchaba con atención las noticias que circulaban por Asís sobre la conversión del heredero de los Bernardone y sus primeras correrías apostólicas con otros jóvenes de diversas clases sociales que habían quedado seducidos por Cristo. Ella se afanaba en cultivar el ayuno y la oración, al tiempo que socorría a los pobres, muchas veces ocultando los alimentos entre sus vestidos.
Sus padres la preparaban para casarla como correspondía a su alcurnia. Pero ya había elegido la virginidad y la pobreza como formas de vida. Le llamaba poderosamente la atención la austeridad de Francisco y sus seguidores. Conocía su lugar de reunión: la ermita de Santa María de los Ángeles (la Porciúncula). Y aunque contaba con la frontal oposición de su familia, durante cinco años estuvo sopesando la idea que se había clavado en sus entrañas de compartir el mismo ideal del Poverello. En ese tiempo se entrevistó con él a escondidas en varias ocasiones a las puertas de la Porciúncula. Finalmente, el Domingo de Ramos bien de 1211 o de 1212, ella también abandonó familia, títulos, bienes, prestigio…, y se dirigió a la ermita. Fue recibida por Francisco y sus seguidores que entonaban solemnemente el Veni Creátor Spíritus. Dentro de la iglesia, la joven se desprendió de sus vestiduras y tomó el áspero hábito. En el suelo quedaron esparcidos sus cabellos cercenados por Francisco dejando al descubierto la nuca que a partir de ese instante cubrió con negra toca.
A continuación, el santo la condujo al monasterio de San Pablo de las Abadesas, situado en Bastia Umbra. Así prevenía las gravísimas consecuencias que esta decisión tendría en su familia, como así fue. Pensó también que la tutela que la joven recibiría en el monasterio y los votos realizados la preservarían de tener que regresar a casa. Además, al haber legado todos sus bienes, Clara no poseía dote alguna para ingresar en el convento como habría hecho en condiciones normales. Tuvo que hacerlo como sierva, algo que aún incrementó más la contrariedad de sus padres que veían en ello algo humillante para una rica aristocrática. Cuando intentaron disuadirla y llevarla junto a ellos, se descubrió su cabeza tonsurada, y así ahuyentó sus propósitos. La determinación de la joven era irrevocable, y cuando las aguas se calmaron un poco, se trasladó a la comunidad del Santo Angel de Panzo, uniéndose a religiosas que llevaban vida comunitaria. Poco más tarde, su hermana Inés siguió sus pasos y tomó el hábito en presencia de Francisco. Después establecidas ya en San Damián, lo hicieron Beatriz, su hermana pequeña, y su madre. El grupo fue creciendo, y de común acuerdo se abrazaron a los postulados que regía la naciente Orden franciscana, sometiéndose voluntariamente bajo obediencia.
Francisco le proporcionó las líneas que las religiosas debían seguir. Una de ellas era la limosna. En esa época ya estaban vigentes las indicaciones emanadas del IV concilio de Letrán que imponía a las nuevas órdenes regirse por una de las tres reglas existentes: la benedictina, la de san Basilio y la de san Agustín. En un primer momento, los recelos e incomprensiones les obligaron a adoptar la regla benedictina, pero Clara amaba profundamente la pobreza. De modo que acudió a Inocencio III, le solicitó y obtuvo de él, el privilegio de pobreza, y pudieron seguir plenamente el carisma franciscano, confiando únicamente en la divina Providencia. Ya entonces era abadesa de la comunidad de las Damas Pobres de San Damián, fundada por ella a petición de Francisco, quien puso el gobierno de la misma en sus manos. Clara siempre le asistió y apoyó, proporcionándole consuelo humano y espiritual.
Cuando San Damián pasó a depender de la Santa Sede, después del fallecimiento de Francisco, recibió el apoyo del cardenal Hugolino, futuro pontífice Gregorio IX. Ella fue la autora de la regla, primera de la historia de la Iglesia redactada por una mujer y dirigida a otras congéneres. La aprobó Inocencio IV que estuvo presente en su lecho de muerte, el 11 de agosto de 1253, donde acudió a visitarla y a darle su bendición. Había sido agraciada con numerosos carismas, entre otros, el don de milagros. Fue canonizada en Anagni por Alejandro IV el 15 de agosto de 1255.
