Que Juan XXIII reparase en su grandeza humana, intelectual y espiritual lo dice todo. Su vasta cultura científica y literaria, así como el conocimiento de la realidad histórica y eclesial de su tiempo, le permitió abordar con rigor áreas diversas. Ser políglota le facilitó holgado acceso a muchas personas. Pero, por encima de estas y otras muchas cualidades que poseía, el «papa bueno» subrayó lo esencial: «cultivó ante todo un espíritu exquisito de santidad auténtica, purísima, que le permitió conservar la inocencia bautismal y crecer año tras año en el ejercicio de las virtudes sacerdotales más altas y edificantes […] una fe que lo puso en guardia contra las sutilezas del quietismo y del galicanismo, una confianza en Dios que le hacía familiar la elevación continuada de su espíritu hacia Jesús, mediante jaculatorias continuas como dardos de amor, una fortaleza impertérrita en circunstancias angustiosas que le hicieron decir con el puño cerrado sobre el pecho: ‘color de púrpura, color de sangre; y que esto os diga que por la justicia y por el buen derecho de Dios yo estoy dispuesto a sacrificar mi vida’. Una caridad inflamada de padre y de pastor desarrollada en las formas más abundantes y variadas de la entrega de un gran corazón de hombre insigne y de sacerdote venerable».
Nació en Venecia, Italia, el 16 de septiembre de 1625 en el seno de una familia aristocrática de origen dálmata. Fue el primogénito de cuatro hermanos. Su padre Gianfrancesco era senador de la República. Cuando tenía 6 años perdió a su madre, y aquél se ocupó personalmente de que recibiera una esmerada educación espiritual e intelectual. Hizo de Gregorio un hombre competente, sincero, responsable y fiel. Sembró en su corazón la semilla de la fe incluyendo en su catecismo cotidiano la oración y la comunión, prácticas que fueron impregnando su vida. Muy joven ingresó en la carrera diplomática. Fue secretario del embajador de Venecia y junto a él intervino en 1648 en el Tratado de Wetsfalia integrando el equipo de los que pusieron fin a la guerra de los Treinta Años.
Su amigo Fabio Chigi, luego pontífice Alejandro VII, le impulsó al sacerdocio. Compartían la oración y también intercambiaban sus impresiones; estudios y afanes elevados eran tema común. Gregorio huía de la farándula. Tenía la oportunidad de ir a teatros, a festivales…, pero elegía la lectura de profundas obras como la del jesuita padre Hayneufe. Chigi le obsequió con un ejemplar de la Introducción a la vida devota de san Francisco de Sales recordándole que en él ambos hallarían la fuente que estimularía su voluntad incendiando su corazón.
Culminados sus estudios en Padua, como habían convenido, fue ordenado sacerdote. Dos meses más tarde, el recién aclamado pontífice lo llamó. Puso en sus manos altas misiones, entre otras, ser prelado de la Casa Pontificia. En el transcurso de la epidemia de peste bubónica, que causó la muerte a su madre, estuvo al frente del campo de operaciones establecido en el Trastévere por indicación de Alejandro VII. Sin poder evitar el temor que inicialmente le produjo hallarse entre los leprosos, extrajo de la oración su fortaleza y ejerció una labor admirable. Se desvivió atendiendo a los damnificados y consoló a los que perdían a sus seres queridos, ocupándose incluso de sepultar a los muertos.
En 1657 fue designado obispo de Bérgamo. Aceptó después de haber oficiado la Santa Misa para dilucidar la voluntad divina al respecto. Al llegar a su nueva sede puso un signo que denotaba su impronta apostólica y honestidad evangélica. Determinó que el dinero destinado a costear su acogida fuese donado íntegramente a los pobres. Él mismo se desprendió de sus bienes y los repartió entre ellos. Sencillo y extraordinariamente cercano compartía con los feligreses su fe y viandas en sus domicilios fueran selectos o humildes. Carlos Borromeo, por su celo reformador, y Francisco de Sales por su dulzura fueron modelos que tuvo en cuenta. «Trabajar bien y sufrir el mal es el pan de cada día de todos los siervos de Dios, pero sobre todo de los obispos», decía.
Nuevamente Alejandro VII lo reclamó y tuvo que volver a Roma. A toda costa hubiera querido desembarazarse de la misión que le mantuvo allí un año y regresar a su diócesis. Pero en 1664 el papa lo trasladó a Padua para ser su obispo. Los feligreses de Bérgamo se despidieron con aflicción de quien ya glosaban su santidad. También él partía con un sentimiento de dolor por los «escándalos» y debilidades que algunas veces constató, sin saber siempre cómo afrontarlos debidamente. Aludiendo a los que estaban presos de estas flaquezas, decía: «Estos hermanos son mis angustias, mis males, estas mis lágrimas». En Padua siguió impulsando la formación de los niños y de los jóvenes, recorrió uno por uno todos los recodos de la diócesis, creó imprentas a través de las cuales proporcionaba a la gente lecturas formativas; fue un apóstol incansable del evangelio. Allí completó la reforma del clero y de los fieles emprendida en Bérgamo.
Bajo su égida pastoral los seminaristas y sacerdotes recibieron una preparación excepcional. No escatimó esfuerzos para que tuviesen los mejores medios materiales, con un nuevo seminario, y los humanos recurriendo a expertos profesores de otros lugares. Confió a su amigo el gran duque Cósimo III: «El seminario es la única diversión que encuentro entre las espinas del gobierno episcopal». Fue artífice de instituciones benéficas, escuelas, y centros para el estudio de idiomas. En 1667 el papa lo nombró cardenal. Dos veces pudo haber sido elegido pontífice, y en ambas se negó. Fue un gran promotor de la fe, de la unidad de las iglesias, y fundador de la Congregación de los Oblatos de los Santos Prodóscimo y Antonio, en Padua. Siempre dijo: «Un obispo no debe saber lo que es el descanso»; dio fehacientes pruebas de ello. Murió el 17 de junio del año 1697 en Padua. Clemente XIV lo beatificó el 6 de junio de 1771. Juan XXIII lo canonizó el 26 de mayo de 1960.