Nació en Fraciscio di Campodolcino Italia, el 19 de diciembre de 1842, en un momento en el que se producía el tránsito de san José Benito Cottolengo. Don Bosco, tomando el testigo, daba inicio a su Oratorio. La vida de Luigi Guanella fue signada por la misericordia y un afán incontenible de asistir a los que nada poseen: «No podemos detenernos mientras haya pobres que socorrer». Se preguntaba: «¿Cómo es posible creer que en la frente del pobre está esculpida la imagen de Dios y no correr a ayudarlo, a servirlo?». Nada lo iba a detener: «¿Qué importa siquiera ir a prisión por los pobres, por la causa de los pobres? ¡Se llegaría a ser mártir!».
Fue el noveno de trece hijos y experimentó tempranamente una inmensa piedad por los necesitados. Tenía 7 años cuando se dio de bruces con un anciano mendigo, famélico y solitario, que se acercó a él pidiendo ayuda. Rápidamente escondió los caramelos que su padre le acaba de comprar, antes de oír misa, para no tener que dárselos. El viejecito desapareció. Según develó años más tarde, lo consideró una aparición. A esa edad la Virgen le hizo ver que debía dedicarse a los necesitados. Y a los 12, con madura determinación, comunicó a sus padres: «¡Quiero ser sacerdote!». Partía con un caudal de bendiciones, llevando en su equipaje una fe bien cimentada y otras muchas cualidades y habilidades que aprendió en su hogar en las que se encerraban grandes valores como el sacrificio, el esfuerzo y el desprendimiento.
Se formó en el colegio Gallio de Como, y luego prosiguió estudios en el seminario diocesano. Fue ordenado por el obispo de Foggia en 1866. Su primera misión pastoral fue auxiliar a un anciano presbítero. Afligido por la lejanía de la Iglesia que algunos mostraban, inició un camino de ayunos y mortificaciones que unía a su oración suplicando la conversión de todos, hasta que el rigor que se impuso comenzó a dañar su salud, y el virtuoso y lúcido sacerdote se las vetó. El anticlericalismo acérrimo de ciertos ciudadanos vinculados a la política, y los declarados masones, le obligó a oficiar misa teniendo detrás a la policía que lo vigilaba.
En 1875 se trasladó a Turín con el fin de unirse a la labor apostólica de Don Bosco; consideraba que le serviría de gran ayuda para la misión que debía iniciar. Él le ofreció ir a América, pero aunque le hubiera gustado aceptar la oferta, se dejó guiar por la impresión espiritual que le instaba a responder a los mensajes sobrenaturales que había recibido. Siendo vicario parroquial en Traona, en 1880 creó un colegio para niños pobres. Incomprendido por personas de la diócesis, tuvo que cerrarlo con todo el dolor de su corazón. Después pasó por Olmo dejando atrás soledad y sufrimientos, expectante por dilucidar la voluntad divina; esperaba ver los signos pertinentes para poder actuar en consecuencia.
Supo aguardar a que llegase lo que denominó: «la hora de la misericordia», vislumbrada a sus 40 años. Tiempo atrás le había confiado a Don Bosco: «Tengo en el alma la caridad y la conciencia de que Dios nos ha enviado al mundo para construir una sociedad justa y convertirnos para estas personas en sus padres, madres o hermanos, y servir en esta alegría de vivir». Llegó a Pianello del Lario en 1881, por indicación del obispo, para ocuparse de una casa que había dejado al morir el P. Carlo Coppini. Desde 1878 cinco mujeres con inclinación a la vida religiosa ayudaban al desparecido sacerdote a auxiliar a los huérfanos y ancianos que había recogido. Ellas fueron el germen de una de las fundaciones de Guanella: las Hijas de Santa María de la Providencia surgidas en 1886, y de la que nació la Congregación de Siervos de la Caridad.
En 1890 Luigi ya albergaba a 200 enfermos y pobres de todas las edades y condiciones. Esta obra de caridad vio la luz en medio, y a pesar, de los muchos recelos surgidos en su entorno. A los que padecían alguna discapacidad nunca los calificó como retrasados, ni consintió que otros lo hicieran. Eran sus «buenos niños», sus «tesoros». Cuando en 1896 los extremistas prendieron fuego a esta Casa de la Providencia, condujo a todos al templo. Mientras les consolaba, oraba así: «Señor, en tus designios has permitido que nuestra casa se quemase. Nos volveremos a alojar aquí en la tuya». Sin perder tiempo, comenzaron a ponerla en pie. Un día, cuando levantaban la capilla, aunque nada permitía pensar en un accidente, dio la indicación de que se apartaran de la zona sin dilación. A renglón seguido el andamio caía en medio de gran estrépito, sin haber dañado a nadie.
Confiar en la providencia de Dios, esperar en Él, era su lema. Ante el asombro por los logros que obtenía, decía: «Dios es el que hace el trabajo». Se ocupó de que hubiera una imagen de María dedicada a sus obreros, que denominó Nuestra Señora del Trabajo. Las obras de beneficencia se multiplicaron dentro y fuera de Italia. No hay más que ver la expansión que se produjo en Roma con la ayuda de su amigo san Pío X. En 1903 se estableció en la colina romana de Monte Mario. En el terremoto de 1905 realizó una admirable labor asistiendo a los damnificados. En la colina del Gianicolo abrió un centro para ancianos en 1907. Dos años más tarde erigió una iglesia dedicada a san José, además de otras obras de carácter educativo.
Realizó un viaje apostólico al continente americano para visitar a los emigrantes, y al regreso siguió extendiendo su obra. Además, promovió la devoción a la Virgen de Lourdes e instituyó la Pía Unión del Tránsito de San José. En 1515 auxilió a los damnificados en el terremoto de Abruzzo. Ésto mermó su ya delicada salud por sus muchos afanes y sufrimientos. En septiembre de ese año quedó paralítico. No se recuperó y el 24 de octubre falleció en Como. Pablo VI lo beatificó el 24 de octubre de 1964. Benedicto XVI lo canonizó el 23 de octubre de 2011. Denominado «padre de los pobres», Pío XI lo consideró el «Garibaldi de la caridad».
